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佛朗机使者带着嘉靖皇帝的国书回到了葡萄牙，没想到葡萄牙国王曼努埃尔对明朝皇帝并没有放眼里。
他命令自己的使者做好两手准备，要是明朝武力不行，就强行征服，如果武力强大就结成同盟。
国王便授权印度总督派遣一支远征船队向中国进发，司令官为费尔南·皮雷斯·德·安德拉德，船队中还有一名叫做托迈·皮雷斯（ToméPires）的药剂师。
这个人是一个东方通，在此之前撰写过一本介绍马来西亚、爪哇、苏门答腊等地区概况的书籍。此次来华，他肩负着代表葡萄牙国王拜见中国皇帝，以便签署贸易协定的使命。托迈·皮雷斯首先来到广州，会见了当地官员，获得了北上的授权。得到允许后他们立刻启程，但是后来由于种种原因未能到达北京便被迫折返了。回到广州后这些外国人立即被拘押了起来。这是为什么呢？
原来此时舰队司令官费尔南·皮雷斯·德·安德拉德等不及托迈·皮雷斯，自己先回马六甲了；中国方面的指挥权被交给了他的弟弟西蒙（Sim?odeAndrade）。这个弟弟远不如哥哥稳重，以为中国和几内亚、安哥拉、莫桑比克、印度、马六甲等地一样，也是个不堪一击的主儿，只要按照以前的做法就能很快将其控制。
1521年八月底（此时嘉靖皇帝已继位），时年56岁的广东海道副使汪鋐奉命驱逐佛朗机人。此时葡萄牙人由阿尔瓦雷斯率领，已占据“屯门岛”附近若干年，不久前又新加入了卡尔佛（DiogoCalvo）的一艘大海船。汪鋐已料到葡萄牙人不肯轻易离开，因此先加强了军事力量，汪鋐主要的备战措施如下：加强了南头寨及东莞守御千所的兵力；收集战船及渔船，以备军用；加强保家卫国的宣传，组织兵力；在望族乡绅吴瑗、郑志锐的帮助下，招募民兵，并询问海情。
汪鋐探知葡萄牙人的战船体形巨大，火炮射程远，命中率高。
完成备战后，汪鋐对葡萄牙人宣诏，要求葡人尽快离去，但葡人对此并不理会。于是汪鋐派军队驱赶葡人，遇到武装抵抗。汪鋐亲率军民猛攻葡人船队，此时又有科埃略（DuarteCoello）及雷戈（AmbrociodoRego）各带两艘大船前来援助葡人，明军终因葡人火炮猛烈而败阵。
汪鋐在第一次进攻失败后，新制定了作战计划。准备了一些装满油料和柴草的小舟，待一天刮起很大的南风，汪鋐率军士4000众，船只50余再次攻打葡人船队。先将一些填有膏油草料的船只点燃，火船快速朝葡人船只驶去，由于葡人船只巨大，转动速度缓慢，无法躲开火船进攻，很快燃烧了起来，葡人大乱。汪鋐又趁机派人潜入水下，将未起火的葡人船只凿漏，葡人纷纷跳海逃命。然后汪鋐命军士跃上敌船与葡人厮杀，葡人大败。最后剩下三艘大船（卡拉克？），在9月7日趁天黑逃到附近岛屿藏身。天亮后，风向逆转，葡人才借强劲的北风勉强逃过明军的追击，逃回已窃据的满剌加。至此，中国收回被葡人盘踞的“屯门岛”及经常滋扰的“屯门海澳”及“葵涌海澳”。
此战明军出动兵力为4000，船50；葡萄牙兵力据说为1000，船5艘，比例要小于葡萄牙在印度洋的许多仗，但明军还是成功利用了16世纪的欧洲船依然不够灵活的弱点取得了胜利。当时明朝人士的心理底线还是比较高的，对这样以多胜少的胜利评价为：“不数年间，遂启佛朗机之衅。副使汪鋐尽力剿捕，仅能胜之”，一个“仅”字就能看出对此还并不满意啊。
嘉靖皇帝得知广东的胜利后，下令对汪鋐进行嘉奖。但是，又命令不要自高自大。下任使者，如果来到大明，马上派人护送他们由陆路进京。这时，大明的陆路运输已经发展起来。使者可以乘坐大车直接进京。
葡萄牙人取代了阿拉伯人成为了印度洋贸易的实际控制者；这直接导致了地中海的衰落，而南大西洋取而代之成为东西方贸易的主要航道；里斯本发展成为非洲贸易和东方贸易的超级中转站，所有来自这些地方的商品都被运送到里斯本，在几内亚公司或是印度公司进行分配调度后才能发往欧洲各地；在贸易活动丰厚利润的吸引下，大批的农民涌入沿海城市寻找出海机会，葡萄牙的农业出现了衰落的迹象，国家开始依赖于海外贸易；在向其他欧洲国家出口许多异国商品的同时，本国也开始大量进口外国的产品。
由于农业的衰落，农村劳动力的缺乏，依靠土地生存的教会和传统的贵族阶级不可避免地走向了没落；与此同时，从事商业活动的资产阶级和参与海外扩张的贵族或掌握钱财，或握有大权，成为了时代的宠儿；铺张浪费、盲目攀比的奢华之风也开始在社会上盛行；有钱人开始使用黑奴；在这片铺天盖地的铜臭味中，中世纪纯朴节俭的民风一去不复返了。
在航海活动的带动下，天文学、数学、地图绘制技术等等都得到了长足的发展；地理学、植物学、动物学、医药学等方面的知识也在此背景下大大丰富了起来；欧洲人认识了新的人种、新的民族、新的风俗习惯、新的宗教形式，开阔了眼界；葡萄牙文化在此时打上了深深的海洋的烙印，而葡萄牙语也开始成为一门世界性的语言。
伊比利亚半岛国家的航海活动是在文艺复兴的背景下进行的，反过来航海活动的发现又为文艺复兴运动注入了活力。建筑上的表现就是“曼努埃尔式”装潢的出现。文学上，记述航海活动的游记性质的散文开始流行起来，其中最著名的当属费尔南·门德斯·平托。他记述其远东之行的《游记》。因为这本书大大褒扬了中国和日本的文明和富饶程度，致使葡萄牙人都不愿意相信；还拿作者的名字开玩笑：FernãoMendesPinto变成了Fernão，Mentes?—Minto!（意即：费尔南，你撒谎吧？—对，我就是在撒谎！）。另外就是文艺复兴时代最伟大的葡萄牙诗人路易斯·德·卡蒙斯（LuísdeCamões，澳门译做贾梅士）了。根据当时流传在社会上的几本东方游记，再加上自己远航到印度和澳门的经历，他写出了歌颂达·伽马远航印度事迹的长篇史诗《卢济塔尼亚人之歌》（OsLusíadas）。除了达·伽马的事迹之外，他还借诗中人物之口，讲述了从阿丰索·恩里克斯开国以来的葡萄牙历史，字里行间洋溢着无比的爱国热情。据说这部史诗最精彩的篇章就是在印度和澳门写就的。
至今澳门东方葡萄牙协会旁边的白鸽巢公园里面，还留有当年他曾经避过雨的山洞，旁边立有纪念碑。他逝世的日期六月十日（1580年）如今被定为葡萄牙及葡人社区日（DiadePortugaledasComunidadesPortuguesas），供全世界的葡萄牙人纪念那段辉煌的过去。比卡蒙斯稍早的吉尔·文森特（GilVicente）被称为“葡萄牙戏剧之父”，写出了许多讽刺社会现状的戏剧作品。意大利诗人彼得拉克发明的十四行诗（So）也在这个时候传入了葡萄牙，被卡蒙斯等人发扬光大，一直到十九世纪也仍然是葡萄牙文坛的主流。
但是，在这片繁荣背后隐藏着危机。从达·伽马远航开始，海外发现活动便不再是某个大商人或某个王子所能负担得起的了，庞大的远洋船队，军队的粮饷和弹药等等，都必须从国库拿钱。而这些付出并没有得到完全的回报。葡萄牙人总是在世界各地碰到驻军被杀害、商行被焚烧、舰船被击沉的厄运。开始时他们的巨舰大炮还能形成威慑力，但是时间一久兵员不足的劣势便暴露无遗。在印度的几个要塞总是受到当地人或阿拉伯人的围攻，日后马六甲等地也受到了荷兰人的骚扰。要维系这些要塞的所有开支都必须从海外贸易的收益中支出。东方商品的成本一下子就高了起来。这还是能为王国带来收益的地方；超级鸡肋北非更是困难重重，几个据点不断受到摩尔人的压力。
得到了来自东方的财富之后，国王曼努埃尔开始变得挥霍无度起来。用来自印度的黄金，他在里斯本建造了一座庞大而豪华的修道院：杰洛尼莫许修道院（MosteirodosJerónimos，应该是为一个叫做圣耶罗米[S.Jerónimo]的教团兴建的）。这座修道院的完工标志着新的建筑式样的出现。这种建筑风格的装饰以海洋为主题，窗户周围和廊柱上雕刻着海浪、贝壳、远航的船只、航海仪器、远方奇异的海洋生物和植物等等。因为这种建筑风格始于曼努埃尔统治时期，所以被称为“曼努埃尔风格”（estilomanuelino）。今天这座修道院里面安放着四个人的遗体：第一个到达印度的航海家瓦斯科·达·伽马；撰写史诗歌颂葡萄牙人远航事业的葡萄牙文艺复兴时代最伟大的诗人路易斯·德·卡蒙斯（LuísdeCam?es）；十九世纪葡萄牙作家、史学家亚历山大·艾尔库拉诺（AlexandreHerculano）；以及二十世纪葡萄牙文坛上最伟大的诗人费尔南多·佩索阿（FernandoPessoa）。
国王还改变了若奥二世时期对犹太人相对宽容的政策，下令所有犹太人必须改信天主教。这批被迫改变信仰的犹太人被称为“新基督徒”，他们的悲惨经历成为几个世纪以来葡萄牙文学的主要题材之一。伟大的荷兰数学家、哲学家，犹太人斯宾若沙的父母当初就是从葡萄牙逃难来到的荷兰。但是另一方面，在前任国王若奥二世的遗孀莱奥若尔的倡导下，于1498年在里斯本成立了以救助穷困为目的的慈善堂，并很快推广至帝国的每一片殖民地。该系统成为了现代社会保障系统的前身。澳门的慈善堂至今还在新马路市政厅广场上。1521年幸运儿曼努埃尔去世了，葬在了杰罗尼莫修道院。
继位的若昂三世是狂热的天主教信徒，在他任内耶稣会的组织正式进入了葡萄牙。后者藉着在东方的优异表现迅速取代了圣方济各会，成为海外传教活动中的中坚力量。为了培养传教人才，他还将数度易址的里斯本大学永久性的迁到了科英布拉，并从欧洲各地聘请了大批的有水平的教师，改革了教育体制并增加了教师的补贴。宗教裁判所也是这位国王任内开始在葡萄牙设立的。因此他得到了“虔诚者”（oPiedoso）的雅号。
不过，这时嘉靖皇帝正在为自己和葡萄牙国王签订的合约而高兴。从此，大明可以学习欧洲的先进知识，同时可以将设立工厂所生产的多余物资通过葡萄牙而倾销欧洲了。
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