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第一天上午，看师兄做了一个简单的细胞种板实验，讲真并不难，只是需要比较精细的操作，让一个没有学历的人来培训，不用多久就可以训练出来，但为什么会让研究生做相同的事情，就在于他们能够以更高维度的视角来观察各种现象，不仅知其然还需要知其所以然，即为什么会做这个实验而不是那个，我做这个实验是想说明一个怎么样的观点，我们如何组织这些观点串联成为一个说得过去的逻辑，最终形成一篇怎么样的story。当然这还需要我们慢慢摸索。我们现在还是需要脚踏实地地做好各种实验的准备，如细胞培养，如试剂配制等等。要想飞翔，还需老老实实地练习扑翅。-
下午，在研究生休息室复习一篇之前看过的文献IKK-interacts-nomic-pressure-of-the-modern-ncert-about-the-disease-called-osteoporosis，-mpetitions-betupling-pair-go-beyond-the-normal-range.-Such-equilibriums-can-be-further-explained-in-the-level-of-genes-and-proteins，-and-it’s-the-ncert，-mbined-mes-from-the-damage-of-homestasis，-mpleting-，-and-achieve-the-Nash’s-equilibrium.-In-a-ncept-more-clearer:-different-subjects，-like-RANKL/RANK/OPG-，-are-the-bases，-and-its-linealbination-can-correspond-to-any-dots-in-the-space，-that-means-it-can-explain-all-the-situations-of-bone-biology.-然后就是具体的作用对象对这个系统的影响，并且能够通过一定的指标来观察其可能的需要，然后再根据之前的研究思路来深入到分子层次。如可以引这篇文献Effects-of-Phytoestrogen-a-ZAL-and-Mechanical-Stimulation-on-Proliferation，-Osteoblastic-Differentiation，-and-OPG/RANKL-Expression-in-MC3T3-E1-Pre-Osteoblasts.具体的作用序列，植物雌激素Phytoestrogen-a-ZAL对MC3T3-E1-Pre-Osteoblasts前体成骨细胞的各个方面的影响：增殖，成骨细胞分化，OPG/RANKL表达模式。骨形成还有雌激素和机械应力的作用。-a-ZAL抑制增殖，促进分化（ALP的RNA，染色增多），Runx2-mRNA-表达上升，-OPG/RANKL比例上调，即平衡往抑制破骨效应移动。-机械应力促进增殖分化，Runx2-protein表达上升（也是成骨细胞分化的标记物），OPG/RANKL比例上调。-其共同效应，即序列的耦合运算，抑制增殖。高浓度强度促进ALP（成骨细胞分化标记物）；a-ZAL和高强度的机械应力促进RUNX2表达，降低OPG/RANKL比例，而a-ZAL和低强度的机械应力升高OPG/RANKL比例。-理论上OPG/RANKL比例上调是治疗的一个原则，可以使用a-ZAL和适当强度的机械应力来治疗骨质疏松。这种可能的治疗方法的底层机制其实是各种信号通路的交互作用，我们可以继续处理。如Changing-RANKL/OPG-mRNA-expression-in-differentiating-murine-primary-osteoblasts。-改变RANKL/OPG表达的比例可以产生的效应。受体作为不动点，其配体和其他的拮抗剂的综合作用就提供受体主管拮抗产生作用。于是我们可以根据信号通路引入不同的作用对象，如雌激素和维生素d，观察其对细胞的各种表达的基因蛋白的影响，从而构建一定的逻辑关系。-序列运算的有效性：OPG在成骨细胞分化中不断上调，RANKL-mRNA能够被维生素d促进表达，而维生素d对OPG在成骨细胞的表达没有影响。RANKL/OPG-ratio，破骨细胞生成的指标，能够被维生素d促进表达，当然在矿化之后程度减轻（成骨细胞的抑制）-结论：维生素d—提高RANKL表达水平—促进破骨细胞形成。成熟和不成熟细胞的比例与宏观骨头的生理情况有关系，这是对微环境的平衡移动处理。与骨吸收和形成相关。我们应该还考虑这些细胞的位置定位。-在提出以上的不同因素（植物雌激素，维生素d，机械应力等等）的施加对成骨细胞/破骨细胞的平衡的影响后，我们发现已有的文献是比较偏向破骨细胞的作用，而作为平衡的两端，其实应该是同时探索两边的作用，即RANKL/RANK/OPG是破骨层次的蛋白系统，理论上应该存在成骨层次的蛋白系统，如各种细胞因子，受体，能够显著拮抗各种破骨效应，能够促进成骨细胞层次的分化而不是抑制破骨细胞的分化。毕竟这个骨细胞生物的接口不应该只有RANK受体。因此我们需要考虑其他的信号通路的影响，因为本质上这是概率网络。-在细胞层次进行探究，即脂肪细胞分泌的因子对成骨细胞的增殖的促进，并且能够通过一些OPG/RANKL表达比例来影响破骨细胞形成。其具体的作用机制是具体的蛋白表达模式的变化，从而引起信号通路的变化。具体的探究还是老一套，起到抑制作用的蛋白和前人已知的工作，先看特定对象起到的作用，脂肪细胞分泌的因子提高MC3T3-E1-2.8倍，前成骨细胞1.5倍的细胞增殖；然后通过摸索观察得到哪些蛋白的作用（设计的抗体）可以抑制这些过程，发现FGFR1-and-PI3K酪氨酸激酶，的抑制子能够减少其增殖，说明这个过程与FGFR1-and-PI3K相关的信号通路有关系，以上是现象的描述，再然后是具体的细胞模型，动物模型乃至临床检测和实验。这个维度递增的规模需要我们积累更多的信息才能起到有意义的指导作用。-脂肪细胞能够分泌bFGF，而bFGF能够起到促进相关成骨细胞增殖的作用，而且此时的OPG/RANKL表达比例显著上升（9倍），说明破骨效应降低。这启示我们成骨细胞和破骨细胞的关系可以通过脂肪细胞作为中介来作用，即我们之前提到过的成骨层次的蛋白系统。（Adipocyte-secreted-factors-increase-osteoblast-proliferation-and-the-OPG/RANKL-ratio-to-influence-osteoclast-formation）-然后就是搜集更多的文献，发现其可能的蛋白通路的影响，然后我们可以在这个基础上提出自己的科研假设。-最后就是总结。-In-summary，-the-relative-concertration-of-osteoblast-and-osteoclast-play-an-important-part-in-osteogenesis-and-bone-reabsorption，-******-differences-in-bone-density-and-mass，-rrelation-ntribute-to-such-progress-for-their-impacts-on-the-signal-pathunt-for-different-effects-of-a-varity-of-genes-and-proteins.-For-example，-the-secretion-of-OPG-is-affected-by-Wnt/β-catenin-pathupling-pairs-like-RANKL-and-OPG.-We-can-use-different-antibody/antagonist-to-inhibit-the-expression-or-agonist-to-promote-the-expression-so-that-the-balance-of-osteoblast-and-osteoclast-can-be-changed，-bolcking-the-pathologic-pathpenia-r的作用机制是抑制早搏，从而减少心脏病的发生，但这种药物最后可能致数万人死亡。网络的观点就不单单是对特定对象进行抑制或者激活，而是对序列进行有选择性地激活和抑制，即对不同的对象产生不同的影响。这篇文章就是对不同序列进行选择性地处理才能使得最终模式的涌现，即iPS细胞的生成，如Klf4激活p21-CIP1，从而抑制细胞增殖。这可以理解为级数的一阶和二阶导致的泰勒级数收敛。举个很通俗的例子，猜疑链：我知道，你知道我知道，我知道你知道我知道，你知道我知道你知道我知道……，理论上是可以无限进行的，但现实是大家进行几个循环就停止了，这就是收敛。当然我发现聪明人可以进行多几次，这是有一定的分布的。第三是基于定义的各种概念的延伸。我们根据已知的知识，知道细胞的各种基因表达水平是动态变化的，且存在特定的管家基因表达的水平是稳定的，我们就可以根据测量得出的数据构建一定的序列，通过序列的比对来发现各种模式。我们现在能够做到的是对有限基因的明显上调下调进行处理，我们将来的方向是对这些数据综合处理，从而发现各种模式，如特定组合的转录因子的转导可以使得细胞形成干细胞，还有特定的肿瘤形成等等。这篇文章所发现的模式就是Oct3/4，-Sox2，-c-Myc，-Klf4高表达可以使得细胞的序列表达接近于胚胎干细胞的序列表达，从而可以近似认为这是等价的。
以上就是我本人在实验室的各种见识和思考，即使其中充满了鲁莽幼稚的猜想，但也是我值得珍藏的经历。
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