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在攻克平江后，朱元璋论功行赏，封李善长为宣国公，徐达为信国公，常遇春为鄂国公，其余将士各有赏赐不在话下。当然他也没有忘记封赏自己，这一次他打算封自己为皇帝。
为此他需要一个更大的胜利来为新王朝的诞生献礼，朱元璋下令兵分四路席卷全国，汤和为征南将军往征方国珍，徐达为征虏大将军，常遇春副之，率二十五万人北伐中原，胡廷瑞为征南将军，何文辉为副将军，取福建陈友定，湖广行省平章杨璟、左丞周德兴、参政张彬取广西。
四路大军有三路指向南方，方国珍首当其冲，方国珍是浙江黄岩人，他和张士诚有许多相似之处，两人都曾贩卖过盐，张士诚是操舟运盐，方国珍则贩盐浮海；两人起事都是因为激情杀人，张士诚被人欺负赖账，方国珍则是被人诬告勾结海盗；两人起事都有众兄弟帮忙，张士诚有士信、士德，方国珍有国璋、国瑛、国珉，这一点陈友谅和他们也有相似之处。
两人起事后都梗阻了元朝的槽运，张士诚梗阻了河运，方世珍则梗阻了海运；两人都不属于红巾军系统，没有强烈的反元意识，因此胸无大志，满足于割据一方；两人为了自保，都曾在名义上投降过元廷，通过漕运给元大都供应一定数量的粮食。
方国珍的脸色很黑，但是身体却很白，他的性格和他的肤色一样鼠首两端。在和元政府打交道的过程，他时叛时降，变化多端，在朱元璋、张士诚渡江南下之前，他至少己经四降四叛了。
方国珍多次调皮，但元政府对他高举胡萝卜而很少加以大棒，这主要是因为方国珍善长航海，元军对他鞭长莫及。尤其是张士诚起事后，横亘于元廷和方国珍之间，客观上充当了方国珍的人肉盾牌，朝廷对方国珍更是鞭长莫及。张士诚阻断河运后，朝廷又有求于方国珍的海运，不得不对他好言相劝，以高官厚禄相诱惑而不施以暴力手段。
当元廷勾引方国珍投降时，他的手下劝他不要接受招抚，应该乘机扩张地盘，割据一方，方国珍说：“我没有那么大的野心。”最终方国珍接受了元朝海道漕运万户的职位，满足于占据浙东庆元、温州、台州等地。
方国珍得益于张士诚，但也受到了他的祸害，张士诚南渡后，方国珍首当其冲，因此当元廷要求方国珍夹击张士诚时，他爽快地答应了而且干得很卖力，双方大战于昆山，方国珍七战七捷，止住了张士诚南下的脚步。
张士诚和朱元璋闹翻后，四面受敌，为了对付主要敌人，张士诚不得不投降元廷，并通过元廷和方国珍达成谅解。方国珍刚刚挡住张士诚南下的脚步，朱元璋的手就从西边伸了过来，朱元璋攻下婺州后派使者蔡元刚出使庆元，寻求方国珍的支持。
此时方国珍南有陈友定、北有张士诚、西有朱元璋，四面受敌，方国珍与部下谋议，与其树一强敌，不如暂时示弱顺从，并利用朱元璋的声望保护自己免受攻击，等形势变化后再趁机而动。于是方国珍派使者进贡黄金五十斤、白银百斤、绸缎百匹以示顺从，后又假意表示愿意献出温、台、庆元三郡，并请求派遣次子方关到朱元璋营中当人质。
但是他请献三郡只停留在口头上，并未付诸实施，而派次子方关为人质，只是想窥探朱元璋的实力。朱元璋看穿了方国珍的伎俩，他拒纳人质，并封方国珍为福建行省平章事，想把他调离根据地，但是方国珍称病不赴任，拒绝了朱元璋的任命，朱元璋对此十分的不满，两次致书批评。
金华苗将叛乱后曾提着胡大海的人头去投奔方国珍，方国珍害怕引火烧身，不予接纳，双方发生战斗，他的弟弟方国璋战死，朱元璋对此很欣赏，派人吊祭。但第二年双方却发生了一些磨擦，参军胡深攻破瑞安向温州进发，方国珍十分害怕，自请每年进贡白银三万两，并许诺如果朱元璋攻下张士诚的杭州，他就纳土来归。
方国珍怂恿朱元璋攻打杭州，实在是属黄鼠狼给鸡拜年，没安好心。夹在朱元璋和张士诚这两强之间，方国珍希望这两个对手相互厮杀，自己则从旁观望形势，等到双方一死一伤，自己再乘机坐收渔人之利。
但是朱元璋和张士诚的战争并不像他所期望的那样相互削弱，而是呈现一边倒的态势，当朱元璋攻下杭州，包围平江时，方国珍似乎看见了自己的末日，但他没有兑现诺言的打算，而是暗通北方的元将扩廓贴木儿，并与福建陈友定相互联络，企图互为犄角，朱元璋十分生气，他给方国珍发出了最后通牒，并向这位自动取款机提出了每年交贡二十三万石粮食的要求，方国珍知道时日无多，整日忙着建造大船，搬运珍宝，企图逃到海上。
消灭张士诚后，朱元璋先后派朱亮祖、汤和领大兵征讨方国珍，方国珍兵败后祭出必杀技—遁入海中，汤和入海追击，方国珍走投无路，不得不摇尾乞怜，他派儿子方明完到南京请降，并给朱元璋带去一封言辞凄切的信，这封信姿态很低而且富有人情味，在信中方国珍把自己比作孝子，朱元璋读罢击节赞赏说道：“谁说方氏手下无人？”当即决定准许投降，他回信给方国珍说：“我当以汝诚为诚，不以前过为过，汝勿自疑。”
当方国珍来到南京跪拜在朱元璋面前时，朱元璋揶揄道：“你怎么这么晚才来呀？”
方国珍愧无以对，此时朱元璋正打算称帝，心情不错，因此他不仅饶恕了方国珍，还授予他广西行省左丞之职，但只食禄不上任，几年以后方国珍死于南京，他的死与老对手刘基有关。
消灭浙东方国珍之后，汤和乘胜进攻盘距福建的元将陈友定，陈友定是福建清流县人，为人沉勇，常行侠仗义，在民间有一定的威望，明末贼寇纷云，汀州府判官蔡公安到清流县招募民兵，陈友定带了一批人前往应募，蔡公安见他谈吐不俗，就给了他巡检的职务，陈友定没有让蔡公安失望，不仅扫除了当地的土寇，而且击败了湖广巨寇陈友谅对福建的入侵，积功升至福建行省平章，并逐渐控制了整个福建省。
掌控福建后，陈友定杀了一些不听话的地方官员，将政治、军事、经济、人事大权掌于手中，但他和方国珍、张士诚等人不同，前者降元只是权宜之计，陈友定忠于元朝，在军事上愿为大元镇守福建，保一方平安，在经济上支持中央政府，每年都超额完成输粮任务，从未心猿意马。
陈友定不仅忠心可嘉，在军事上也是一把好手，在与江南群雄斗争的过程中，朱元璋从未失手，但是在和陈友定的交手中，他首尝败绩，大将胡深试图染指福建，兵败被杀。
消灭方国珍后，朱元璋兵分三路讨伐陈友定，将军胡廷美、何文辉由江西趋杉关，汤和、廖永忠由明州海道取福州，李文忠由浦城取建宁。这一系列军事行动是朱元璋实现全国统一的宏大蓝图的一部分。
虽然朱元璋己经削平群雄，荡平华南己不可避免，但陈友定仍决定负隅顽抗，他要做最坚强的泡沫，但他手下的人却不愿做无谓的牺牲，一些人己经抱定了识时务者为俊杰的态度。
为了断绝部下投降的念头，陈友谅导演了一出血淋淋的誓师大戏，他大摆筵席宴请诸将及幕僚，在酒席上陈友定当众斩杀了朱元璋派来劝降的使者，然后把他的血淋在盛酒的大缸中，分给众人同饮，以此表示他抗战到底的决心。酒过三旬后，陈友定突然站起来，厉声说道：“我们大家都深受元朝厚恩，如果有人想投降，我就把他凌迟处死，他的老婆孩子也要全部处死。”
完成恐吓后，陈友定紧接着进行军事部署，他亲自赶往福州布置城防，他命人在福州城外筑墙，新墙环绕福州城一圈，每隔五十步筑一个楼台，十分的坚固。新城墙刚落成，后方就传来战报，胡廷瑞的军队己经攻克杉关，于是陈友定亲自率军赶回延平，试图坚守北线，和福州形成掎角之势。
汤和率领的水师抵达福州五虎门时，元平章曲出引兵迎战，汤和将他击败并追至福州城下。福州新建的坚城没有挡住明军的进攻，士兵像蚂蚁一样攀登城墙，南台守将见势不妙，放弃职责逃命去了，明军攻入城中，元参政尹克仁、宣政使朵耳麻被杀，佥院柏帖木儿杀死妻妾及二个女儿后，纵火自焚。
汤和乘胜进攻延平，陈友定据城顽抗，作困兽犹斗状，但是他的手下不愿意充当元廷的炮灰，使者的血和令人畏惧的恐吓并没有起到作用，不断有一些将领以出战为名投降明军，后来凡有将领要求出战，陈友定就怀疑他们是想出城投降，一概拒绝，班子内部也产生猜疑，陈友定杀死了意欲投降的萧院判。
尽管陈友定强行把将士们绑在自己的战车上，但是离心力还是摧毁了这辆战车。不久城中出现兵变，兵器库起火，明军乘机攻入城中，陈友定见大势己去，与他的手下亲信诀别：“大事已去，我一死报国，诸君努力。”说完退入衙署，穿上官服向北遥拜后服毒自杀，他的部下不仅没有努力，反而争相开门迎接明军。
明军冲入衙署，发现陈友定尚未咽气，就把他抬了出来，押赴南京。朱元璋见到陈友定后当面数落他的罪过，陈友定不服，厉声说道：“国破家亡，只有一死，没什么好说的。”于是朱元璋将他处死，同时被杀还有陈友定之子陈海，他在得知父亲被俘后敲锣打鼓主动前来送死。
元朝末年，人民起事层出不穷，不少人起兵打的是保境安民，维护元朝的统治的旗号，但他们大多投机观望，为谋取私利常常改弦更张，陈友定父子至死不悔，实属罕见，时人称他完节。
陈友定死后，福建大部分地区望风纳降，只有漳州路达鲁花赤迭里弥实宁死不屈，他穿上官服向北朝拜，并拿起斧子砍断印章，取后拔出佩刀割喉而死。
陈友定、柏帖木儿、迭里弥实都是以身殉元的福建代表，时人并称为闽有三忠。